donderdag 3 november 2016

Psychopathologie: (klinische) visies op schizofrenie (1)

Een eerste biologische benadering van schizofrenie..
Vroeger was de psychiatrisch patiënt veroordeeld tot een uitzichtloos bestaan in de dolhuyzen: bedrust was het devies- de aanpak bestond uit het vastsnoeren van de patiënt aan het bed, eventueel met een muilkorf, hoofdkap of zelfs kooi om de "dolle" patiënt te isoleren (Google maar eens op "Maasoord Krankzinnigeninstituut"- het is vreselijk om te zien hoe de psychiatrisch patiënt werd behandeld vanwege een gebrek aan wetenschappelijk inzicht).
Was de aandoening een teken van God, een zwakte in het karakter, had de dolle mens niet voldoende wilskracht om zich normaal te gedragen?  Eind negentiende eeuw en begin twintigste eeuw werden dan eindelijk de fysiologische kenmerken geëxploreerd, na een vroege constatering dat syfilis ten grondslag zou liggen aan de ziekte. Een biologische benadering van schizofrenie was hoopgevend voor de gehospitaliseerde patiënt, die in de toekomst niet langer aan bed geketend zou zijn.  Helaas moest nog een flinke horde worden genomen: in de jaren '50 en '60 won de lobotomie aan populariteit, met alle gevolgen van dien voor de psychiatrisch patiënt.

Relatief recentelijk (jaren '90) zijn er veel vindingen gedaan op het gebied van genetica.Waarom zo laat? Er was geen consensus over de weging van de genetische component.  Er is een genetische component verbonden aan schizofrenie, maar epigenetica en andere factoren (extern milieu) zijn mede bepalend voor de expressie van de ziekte. Opvallend is de functioneel-anatomische component van schizofrenie: de hersenen van een schizofreen vertonen een ander beeld dan de hersenen van de gezonde referentiegroep, zoals zal worden besproken aan de hand van verschillende onderzoeksresultaten.

Symptoombeschrijving
De patiëntenpopulatie met schizofrenie vertoont onder meer de volgende kenmerken:  zelfoverschatting, grootheidswaanzin, obsessief denken en bizar handelen (godsdienstwaanzin, paranoïde gedrag, ritueel handelen) paralytische dementie (zoek in de wetenschappelijke database op "frontotemporale dementie", M.B.),  delusies, slecht beoordelingsvermogen, gebrek aan zelfevaluatie en excessieve/ abnormale myosis. Het klinisch-neurologisch beeld is dat de motorische coördinatie is geaffecteerd; bij schizofrene participanten wordt het gebrek aan soepel verlopende oogbewegingen geconstateerd (zie Torrey et al, 1994; bevestigend is het onderzoek van Avila et al, 2006).

De positieve symptomen, acquisitief, zijn aan de psychose gerelateerde verschijnselen: hallucinaties, delusies, desorganisatie in denken en spraak en het vertoon van bizar gedrag.

Negatieve symptomen duiden op het verlies van normale functies, of het gebrek daaraan, gelieerd aan de emotionele disregulatie (gebrek aan emotionele expressie, apathische gezichtsuitdrukking, anhedonia) en verminderde motivatie (alogia en avolitie, ziekte-inherent).

Epidemiologie
Verhoogd risico onder:
* migranten;
* stedelingen;
* cannabisgebruikers (correlatie DRD2 en AKT1, zie http://www.nature.com/articles/npjschz201525)

Predispositie: neurobiologische factoren
Erfelijkheid: 40-80%  monozygote tweelingen, 17% broers/zussen, 17% dizygote tweelingen, 13% kinderen;
Genetische factoren neurale organisatie: DISC1, BDNF, AKT1, NRG1 (abnormaliteit dendronale ontwikkeling (spines));

Aanvang: adolescentie, correlatie met volgroeiing frontale cortex;

Cerebrale differentiatie
Verschil in structuur en functionaliteit corpus callosum;
Corticale abnormaliteit: verlies tot 4% per jaar van substantia grisea (MRI: zie vnl. temporaal, frontaal en pariëtaal) bij adolescenten;
Ventriculaire abnormaliteit, vergroting. Algehele hersenvolume niet geaffecteerd bij expressie van DISC1; ventriculi cerebri ten koste van cerebrum;
Reductie prefrontale synaptische densiteit;
Hypofrontaliteit: gereduceerde metabolische activiteit (evaluatie: Minzenberg, 2009)

Dopamine-hypothese
Suppressie van positieve symptomen door dopamine-antagonisten (chlorpromazine/ haloperidol, 1950). Blokkade van de D2-receptor. Toepassing van amfetaminen: vertoon van positieve symptomen bij accumulatie van dopamine in synaptische transmissie bevestigt dopamine-hypothese.


Contra-indicaties:
Tijdsspanne effect blokkade dopaminereceptoren (uren) en verdwijnen positieve symptomen (weken);
Atypische antipsychotica: clozapine blokkeert 5-HT25-receptoren. Typische en atypische antipsychotica zijn gelijkelijk effectief (vgl. Jones et al, 2006).

Toediening clozapine kan de exocytose van dopamine in de frontale cortex doen toenemen, waarbij de symptomen van schizofrenie juist worden gereduceerd;
Supplementair L-dopa: reductie symptomen schizofrenie.

Bronnen: "Mechanisms underlying psychosis and antipsychotic treatment response in schizophrenia"   ( in vivo, blokkade striatale D2/D3-receptoren) & "Dopamine dynamics during {...} clozapine compared with haloperidol".  Zoeken via Pubmed advanced, vrij downloaden voor studenten en medewerkers Erasmus MC via de medische bibliotheek.


vrijdag 21 oktober 2016

Nociceptie: tracti (discriminatief en affectief-motivationeel)

In de periferie eindigen de axonen van nociceptoren in vrije zenuwuiteinden- de niet-gespecialiseerde zenuwuiteinden in de huid. Er kan een grove indeling worden gemaakt naar gelang het type axon. Aδ-mechanosensitieve en mechanothermische axonen zijn gemyeliniseerd en conductie vindt plaats met een snelheid van 2 m/s; de conductie van ongemyeliniseerde C-axonen bedraagt minder dan 2 m/s. De C-axonen maken deel uit van de groep polymodale nociceptoren.
Over het algemeen geldt: de transmissie van nociceptie verloopt traag, anders dan de transmissie van somatosensibele informatie.

Stimulatie van het receptief veld, waarbij overschrijding van de drempelwaarde Aδ-vezels activeert, roept een primaire, scherpe pijn op ("first pain"); wordt de intensiteit van de stimulus versterkt, dan worden de C-vezels actief, waardoor een langdurige, zeurende pijn ("second pain") wordt opgeroepen.

Discriminatieve component. Noxius.
Tractus dorsolaterlis Lissauer (anterolateralis- tractus spinothalamicus)

De sensibel-discriminatieve component (locus, intensiteit en kwaliteit van de onaangename ("noxius"= noci = pijnlijke, gevaarlijke) stimulans) volgt de tractus lateralis, te beginnen in de ganglia van de dorsale wortel. Onthoud: L1- L5 ontvangt vitale informatie over het onderlichaam, C3- C7 ontvangt vitale informatie over het bovenlichaam, exclusief het gezicht.  De nociceptoren hebben met overige sensibele neuronen gemeen, dat zij axonen via de dorsale hoorn projecteren. Voordat de substantia grisea van de dorsale hoorn door de axonen wordt bereikt, worden de collateralen van axonen over de loop van twee segmenten in dalende en stijgende banen verspreid (Lissauer). Binnen de substantia grisea van de dorsale hoorn, wordt contact gemaakt met de laminae van Rexed.

De axonen van deze neuronen van de tweede orde kruisen over de middellijn en worden in opstijgende banen, anterolateraal aan contralaterale zijde, via de tractus spinothalamicus, richting de hersenstam en de nucleus ventralis posterolateralis thalami geprojecteerd.
Karakteristiek voor vitale sensibiliteit en pijn is dat een laesie resulteert in een verlies van juiste sensatie aan contralaterale zijde onder het niveau van de laesie; de zenuwbanen kruisen immers al in de medulla spinalis, anders dan bij mechanosensibiliteit. De zenuwbanen voor de gnostische sensibiliteit stijgen ipsilateraal op en een laesie resulteert dan ook in uitval van sensatie aan dezelfde zijde onder het niveau van de laesie.

Affectief-motivationele component. Nuclei parabrachiales. Formatio reticularis.
De axonen van lamina I van de dorsale hoorn, worden via de tractus anterolateralis geprojecteerd richting de medulla (caudaal); vervolgens worden zij geprojecteerd naar de reticulaire formatie. De nuclei parabrachiales zijn gesitueerd op de kruising van de pons met mesencephalon reticulaire formatie, in de nabijheid van de pedunculus cerebellaris superior. De neuronen in de nuclei parabrachiales projecteren hun axonen richting hypothalamus en amygdala. Ook wordt er geprojecteerd richting PAG, substantia grisea centralis, voor de controle van activiteit in aflopende richting.

Projecties van lamina V naar nuclei intralaminares thalami.  
De tractus anterolateralis projecteert naar de nuclei thalami, mediaal gelegen ten opzichte van de nucleus ventralis posterior thalami en de nuclei intralaminares thalami. Vanaf deze nuclei worden signalen afgegeven aan de frontaalkwab, de insula en de cortex cingularis.

zondag 16 oktober 2016

Sagittale coupe: craniale zenuwen




I        Nervus olfactorius
II      Nervus opticus
III     Nervus oculomotorius
IV     Nervus trochlearis
V      Nervus trigeminus
VI    Nervus abducens
VII   Nervus hypoglossus
VIII  Nervus facialis
IX    Nervus vestibulocochlearis
X     Nervus glossopharyngeus
XI    Nervus vagus
XII   Nervus cervicalis 1
XIII Nervus accessorius

vrijdag 14 oktober 2016

Long Term Potentiation uitgelegd: synaptische plasticiteit

LTP in de hippocampale formatie
Sterke depolarisatie in de postsynaptische membraan is het sleutelbegrip. Neem de Schaffercollateralen als uitgangspunt. LTP treedt slechts op indien de postsynaptische cel sterk gedepolariseerd raakt en indien de activiteiten in de pre- en postsynaptische cel vrijwel simultaan plaatsvinden (de depolarisatie van de postsynaptische cel geschiedt binnen 100 ms ná de exocytose).  LTP regardeert alleen de actieve synapsen van het betreffende neuron. Door dit mechanisme wordt informatie selectief opgeslagen. Welk proces in CA1 heeft meer effect: sterke, specifieke stimulatie met LTP van één actieve synaps (site 1) tot gevolg, of sterke stimulatie van site 1 en zwakke, maar wel simultane stimulatie van site 2?  De tweede optie: de associativiteit van site 1 en 2 impliceert versterking van LTP. 

AMPA en NMDA
Gedurende de rustpotentiaal is het NMDA-kanaal in de postsynaptische membraan, geblokkeerd door Mg2+. Dit magnesiumblok verhindert de influx van Ca2+-ionen. De excitatoire transmitter glutamaat bindt aan NMDA- en AMPA-receptoren. Het geblokkeerde NMDA-kanaal is voltage-gated; sterke depolarisatie brengt veranderingen in de synaps teweeg (zie eerder bericht: actiepotentiaal en synaptische transmissie). Sterke stimulatie en daarmee een in duur toegenomen depolarisatie bewerktstelligt de verwijdering van het magnesiumblok uit het NMDA-kanaal.

De influx van calciumionen in het NMDA-kanaal en daarmee een toename van de concentratie van positief geladen Ca2+-ionen in de dendrieten van het postsynaptisch neuron, leidt tot LTP. Twee processen zijn noodzakelijk voor LTP: duidelijk is dat het NMDA-kanaal slecht geopend kan worden indien glutamaat aan de ligand bindt en indien simultaan (binnen het tijdsbestek van 100 ms) depolarisatie in het postsynaptisch neuron optreedt.

Terug naar site 1 en 2. Site 1 wordt sterk gestimuleerd. De zwakke stimulatie van site 2 is voldoende voor een exocytose van glutamaat, maar het Mg2+-blok zal niet uit het NMDA-kanaal gedreven worden. De simultane, krachtige stimulatie van site 1 zorgt echter wel voor de nodige depolarisatie.

Second messengers
Een logisch gevolg is dat synaptische transmissie wordt bevorderd door de influx van Ca2+ in de postsynaptische cel, via geactiveerde NMDA-kanalen. Calciumionen worden aangetrokken door de "second messengers" CaMKII (Ca2+ calmoduline kinase) en proteïne kinase C (PKC). De bevordering van LTP heeft retrograde transmissie (dus richting de site van de synaptische transmissie) tot effect. De synaptische plasticiteit (uitdrukking van LTP) wordt duidelijk, als blijkt dat nieuwe AMPA-receptoren in de postsynaptische membraan worden geïnstalleerd. De additieve AMPA-receptoren zouden synaptische transmissie versterken voor de duur van de LTP. 

maandag 10 oktober 2016

Elektrofysiologie: membraanpotentiaal

De rustpotentiaal van de membraan van het neuron is gewoonlijk negatief en bedraagt tussen de -40 en -90 mV; ga uit van een gemiddelde van -65 milliVolt.

Twee procesmatige regels liggen ten grondslag aan het genereren van een elektrische potentialen over de membranen van neuronen:
1. De concentratie van bepaalde ionen binnen en buiten de membraan verschilt;
2. Membranen zijn selectief permeabel voor specifieke ionen.

Ionen kunnen niet tegen de concentratiegradiënt in bewegen; daartoe bestemde eiwitten in de membraan, de zogeheten "iontransporters", worden geactiveerd om de ionen tegen de concentratiegradiënt in, de membraan te laten passeren. Het ion bindt aan de iontransporter, waarop de iontransporter "omklapt" om het ion tegen de gradiënt in te bewegen. De iontransporter creëert hierbij een concentratiegradiënt.
Ionkanalen zijn selectief permeabel. De concentratiegradiënt die is gegenereerd door de iontransporter, maakt diffusie van ionen via de ionkanalen mogelijk (in- of efflux). De wisselwerking tussen de iontransporter en het ionkanaal houdt de membraanpotentiaal in evenwicht.

Het cytoplasma buiten de membraan is negatief geladen, het plasma binnen de membraan is positief geladen door de aanwezigheid van K-ionen. De K-ionen vloeien af door diffusie; er ontstaat een spanningsverschil doordat het cytoplasma binnen de membraan meer negatief geladen raakt: gebruik voor het spanningsverschil de formule [K+]2/[K+]1 (Wet van Nernst).
Logischerwijs wordt een evenwicht bereikt tussen en vanwege twee elektrochemische mechanismen:
1.  De concentratiegradiënt buiten het cytoplasma van de membraan trekt positief geladen kaliumionen aan (elektrostatische druk, zie rustpotentiaal en actiepotentiaal);
2. De elektrische gradiënt buiten de celmembraan trekt de kaliumionen niet langer aan.

Waarom wordt geen significant potentiaalverschil teweeggebracht? Onthoud dat de concentratie kaliumionen binnen en buiten de membraan in evenwicht wordt gehouden door de aanwezigheid van negatief geladen chlorideionen. Gebruik in de berekening van de potentiaal een tienvoud (Log [K+]2/[K+]1) om betrouwbare waarden te verkrijgen.




donderdag 29 september 2016

Anatomie van de hersenen: horizontale en sagittale sectie (practicumtekeningen)

Corpus callosum, rechter hemisfeer

Horizontale sectie van de hersenen, ter hoogte van de fissura lateralis
I     ventrikel
II    nucleus caudatus (kop)
III   nucleus lentiformis
IV   putamen
V    globus pallidus
VI   thalamus opticus
VII  lichaam caudatus nucleus
VIII insula
IX    ventrikel

Hersenen: coupe sagittaal
 I       Corpus callosum, anterior
II      Interventriculair foramen
III     Septum pellucidum
IV     Corpus callosum, truncus
V      Plexus choroideus ventriculus
VI     Splenium
VII    Thalamus
VIII  Glandula pinealis
IX     Commissura post.
X      Aqueductus mesencephali
XI    Corpus mamillare
XII   Glandula pituitaria (hypophysis)
XIII  Chiasma nervorum opticorum

maandag 26 september 2016

Zenuwbanen, een introductie

Onderscheiden worden de opstijgende zenuwbanen, die somatosensibele impulsen geleiden naar de hersenen; afdalende zenuwbanen geleiden motorische impulsen van de hersenen naar voornamelijk de spieren en klieren in het lichaam.

De motorische (afdalende) zenuwbanen worden weer onderverdeeld in:
1.Het piramidale systeem, bestaande uit de tractus corticospinalis, of de tractus corticonuclearis, zenuwbanen die lopen van de cortex naar de motorische nuclei van de hersenzenuwen. De tractus corticospinalis loopt van de motorische cortex, door de capsula interna, vanuit het cerebrum naar het diencephalon, via de onderzijde van het mesencephalon, waar de zenuwbanen de crura cerebri vormen;  "piramidebaan" duidt op de verschijning van de tractus in de medulla oblongata. In de medulla vindt de kruising plaats, waarna de piramidebanen in het ruggenmerg lateraal naar de ventrale hoorn van het juiste segment lopen. Merk op dat het voorname gedeelte van de tractus corticospinalis de tractus corticospinalis lateralis vormt en dat een minderheid ongekruist via de tractus corticospinalis anterior verloopt;
2. Het extrapiramidale systeem. Van de voorhoofdskwab lopen de zenuwvezels naar het corpus striatum, vervolgens van de nuclei in het mesencephalon (de nucleus ruber, nucleus niger, subthalamische nucleus), naar de oliva en formatio reticularis in de medulla oblongata. De tractus reticulospinalis verloopt lateraal naar de ventrale hoorn (= anterior).

De opstijgende (somatosensibele) zenuwbanen worden onderverdeeld in:
1. De tractus spinothalamicus, via de tractus spinothalamicus lateralis (pijn en temperatuur) of de tractus spinothalamicus anterior (grove tast en druk). Beide tracti komen samen in de spinale lemniscus;
2. Zenuwbanen naar de nucleus posterolateralis in het diencephalon, verlopend via de dorsale wortel. Impulsen afkomstig van de tractus gracilis (segmenten inferieur aan T6) worden geleid door de fasciculus gracilis; impulsen afkomstig van de tractus cuneatus (segmenten superieur aan T6) worden geleid door de fasciculus cuneatus;
3. De tractus spinocerebellaris wordt verdeeld in de tractus spinocerebellaris anterior en de tractus spinocerebellaris posterior (dorsale wortel).