Exploring therapeutic options for treatment of COVID-19: targeting the complement system, CNS involvement en thromboinflammation

COVID-19 is characterized by a highly (pro)thrombotic state in patients infected with coronavirus SARS-CoV-2. It is known that the host inflammatory and immunity response and inflammatory and prothrombotic properties of the pathogen itself, the coronavirus, all contribute to thrombotic events in COVID. Eventually, vascular damage will result in Multiple Organ Failure (MOF) and loss of function, rendering "recovered" or patients who had "mild symptoms" with long-term COVID complications.

Of the many mechanisms involved in thrombosis caused by SARS-CoV-2 infection, the Complement System, the Renin-Angiotensin-Aldosterone (RAS/RAAS) and Kallikrein-Kinin System (KKS), have a key role in mediating thrombotic events. In the next slides, I will show you therapeutic options to treat COVID-19 along the lines of the Complement, RAS, thromboinflammatory and Central Nervous System pathways:

Coronavirus: géén kwestie van massahysterie

Inleiding
Publieke paniekzaaierij en massahysterie rondom het actuele coronavirus 2019-nCoV wordt bereikt doordat verschillende media tendentieuze stukken plaatsen die niet op wetenschappelijke en betrouwbare bronnen zijn gebaseerd. Paniek en hysterie zijn nooit ergens goed voor, alertheid is wel gepast. In onderstaand artikel ga ik in op de huidige wetenschappelijke inzichten omtrent het virus. Ik leg uit hoe het virus van de Zuid-Chinese vleermuis is overgebracht op de mens, hoe het virus zich wereldwijd heeft verspreid. Ook leg ik uit waarom een goede handhygiëne zo belangrijk is. Daarvoor is géén antibacteriële zeep nodig (antibacterieel bestaat niet eens), maar een juiste manier van wassen met water en gewone zeep. Als u de discussie van de wetenschappelijke onderzoeken wilt overslaan, kunt u kijken naar de samenvatting onderaan dit bericht.

2019-nCoV en vleermuizen
Coronavirus 2019-nCoV is voor 88% identiek aan twee in 2018 in Zuid-China aangetroffen vleermuisgerelateerde coronavirussen. 2019-nCoV vertoont voor 79.5% overeenkomst met het genoom van SARS-CoV. Voor 96% is 2019-nCoV identiek aan een vleermuiscoronavirus. Coronavirus 2019-nCoV deelt naar alle waarschijnlijkheid een gemeenschappelijke voorloper met vleermuiscoronavirus RaTG13. Virussen die aan de stam van RaTG13 zijn ontsprongen, kunnen er wel tientallen jaren over hebben gedaan om te muteren tot het actuele coronavirus 2019-nCoV (Mining coronavirus genomes for clues to the outbreak's origins, AAAS Science, 31 januari 2020).

Vrijwel met zekerheid kan de vleermuis als oorspronkelijke bron van het huidige coronavirus 2019-nCoV worden aangewezen (Bat Coronaviruses in China, MDPI Viruses, maart 2019, 11(3): 210, gepubliceerd op 2 maart 2019). De voorspelling van de uitbraak van 2019-nCoV in China werd gedaan in maart 2019. Typerend voor coronavirussen is, dat het genoom van een vleermuiscoronavirus zich niet eerst behoeft aan te passen aan het DNA van de menselijke gastheer, omdat het S-proteïne in coronavirussen (waaronder SARSr-CoVs) zich aan de menselijke receptor ACE2 (betrokken bij de bloedsomloop en het maag-darmstelsel) kan hechten.

Om een hardnekkige volkswijsheid weg te nemen: coronavirussen zijn BAT-virussen en volstrekt géén mutaties van influenza. De enige gemene deler is dat zowel coronavirussen als influenzamutanten riskant zijn voor personen met een verzwakt immuunsysteem. De preventie en minimalisering van de verspreiding van coronavirussen is urgent. Ten eerste is nog géén coronavaccin voorhanden. Ten tweede moet worden vermeden dat coronavirussen onder de menselijke populatie muteren tot 'common coronavirus'.

Overdracht van vleermuis op mens
De september 2019-editie van Elsevier Biosafety and Health bevat een uitvoerige studie van de kruisbesmetting tussen vleermuis een mens in het Zuiden van China. De vleermuisgrotten in het Zuiden van China zijn het voornaamste onderkomen van SARS-CoV. Het immuunsysteem van vleermuizen werkt waarschijnlijk uitstekend. De cellen van vleermuizen zijn zo geëvolueerd, dat zij coronavirussen buiten kunnen sluiten. Vleermuizen zijn in staat om virussen buiten de cellen, maar nog binnen het lichaam op te slaan. Eenmaal buiten het lichaam overleven coronavirussen tot 9 dagen (Persistence of coronaviruses on inanimate surfaces and their inactivation within biocidal agents, Journal of Hospital Infection, vol. 104 issue 3, maart 2020). Zij kunnen via vleermuizenpoep en -urine worden overgebracht op een gastheer die niet zo'n sterk immuunsysteem heeft. Dat kan een tussengastheer zijn in de vorm van een wild dier, of een slachtvarken.

De omgang van de menselijke populatie met wilde dieren, gedomesticeerde dieren en de directe leefomgeving is de katalysator voor de verspreiding van coronavirussen. Uit onderzoek is gebleken dat géén direct contact is geweest tussen de bewoners van het landelijke Zuiden en de vleermuizen. De coronavirussen zijn verspreid via tussengastheren. Onder de tussengastheren bevinden zich civetkatten, stekelvarkens, fretten, zwijnen, pluimvee. Via gedomesticeerde dieren en landbouwgoederen werden de seropositieve respondenten blootgesteld aan coronavirussen. De respondenten in het onderzoek hebben aangegeven géén maatregelen te hebben getroffen om blootstelling aan ziekteverwekkers te beperken. Bovendien zijn de vleermuisgrotten in het Zuiden van China een trekpleister tijdens de zomermaanden (New research: Bats harbor hunderds of coronaviruses, and spillovers aren't rare, NPR, 20 februari 2020).

De besmettingshaard (niet: plaats van oorsprong, die is nog onduidelijk in maart 2020) van 2019-nCoV is de Wuhan Wholesale Seafood Market, waar naar alle waarschijnlijkheid gecontamineerde geïmporteerde goederen zijn verhandeld. De bevolkingsdichtheid van Wuhan, de snelheid waarmee geïnfecteerde personen, dieren en goederen zijn vervoerd en hygiëne zijn factoren die ieder hebben bijgedragen aan de snelle verspreiding van het meest recente Coronavirus.

Reeds in 2005 is de vleermuisgrot ontdekt die de broedplaats is van 2019-nCoV en een veelheid aan andere (corona)virussen, maar bij gebrek aan financiële middelen is nader onderzoek noodgedwongen afgeblazen (Cave full of bats in China identified as source of virus almost identical to 2019-nCoV, National Post, 6 februari 2020).

Waarom is handhygiëne óók bij een virus zo belangrijk?
Een veelgehoorde opmerking is dat het gebruik van 'antibacteriële' zeep onzin is, omdat het om een virus gaat. Daar zit een kern van waarheid in. "Antibacterieel" bestaat niet en bacteriën zijn niet de besmettingsbron. Van 2019-nCoV worden echter deeltjes verspreid via poep, urine en andere lichaamssecretieën. Poepvingers zijn het grote kwaad bij de verspreiding van ziekten. Het probleem is dat slechts 1/5 van de mensen de handen goed genoeg wast (You're probably washing your hands wrong and don't even know it, experts say, USA Today, 19 februari 2020).

Analyse van de 2019-nCoV Receptor Binding Domain (RBD) wijst uit dat er een sterke interactie plaatsvindt met ACE2, het Angiotensine-converterend enzym 2. ACE2, betrokken bij de regulering van het cardiovasculaire systeem, wordt voornamelijk uitgedrukt in de darmen en urinewegen.Eenzijdig is de besmettingsroute niet. ACE2 vindt namelijk ook uitdrukking in de epitheelcellen van de mondholte, met name in het weefsel van de tong. Zowel de gastro-intestinale tractus (de route van de als de tractus respiratorius (de luchtwegen) zijn vatbaar voor infectie met coronavirus. Beide transmissieroutes verklaren dat gastheren met nCoV worden geïnfecteerd via poepdeeltjes en ademhalingsdruppels. Juist omdat poepdeeltjes een grote boosdoener zijn bij de verspreiding van virussen (vgl. entero-, rota- en norovirussen), is het van belang om de handen en omgeving goed schoon te maken.

Coronavirus dat zich op een oppervlak bevindt, is niet bestand tegen emulsies met 75% alcohol, chloorbleekmiddel en chloroform. De emulsies moeten wel lang genoeg in kunnen werken. Wrijf het schoonmaakmiddel dan ook niet gelijk weg, maar wacht bij voorkeur 15-20 minuten. Maak niet alle oppervlakken schoon met één doekje, omdat daarmee onbewust poepdeeltjes en ziekteverwekkers kunnen worden verspreid. Gebruik liever voor ieder oppervlak een ander doekje of wegwerpmateriaal. Een schoonmaakmiddel met 95% ethanol is in staat om SARS-CoV binnen maar liefst 30 seconden te reduceren. Voor het wassen van de handen is niet nodig dat een antibacteriële zeep wordt gebruikt, als de handen maar grondig genoeg worden gewassen! Deeltjes op de handen kunnen worden bestreden door met water bevochtigde handen gedurende 20 seconden met zeep in te wrijven. De frictie moet ervoor zorgen dat schadelijke deeltjes zoveel mogelijk worden verwijderd. Handalcohol kan worden gebruikt, maar deze dient wel minstens 60% ethanol te bevatten. Ook handenalcohol moet stevig worden ingewreven. 

Had deze dramatische verspreiding voorkomen kunnen worden?
Een ongemakkelijke notie is dat de verspreiding had kunnen worden voorkomen door over te gaan tot het isoleren van vakantiegangers en forenzen uit brandhaard Wuhan, vanaf het moment dat mensen positief werden getest op 2019-nCoV. Overheden van andere gebieden en staten hadden kunnen weigeren om personen uit dit initiële besmettingsgebied toe te laten.

Overheden hebben vakantiegangers en forenzen tijdens de incubatietijd in laten reizen en daarmee grote risico's voor de bevolking bewerkstelligd. In de eerste plaats is een inschattingsfout gemaakt ten aanzien van de incubatietijd, die aanvankelijk op 14 dagen werd gesteld en meer dan 21 dagen blijkt te kunnen zijn. In de tweede plaats werd ervan uitgegaan dat het virus pas verspreid zou worden als de symptomen zich voordoen, terwijl geïnfecteerde gastheren ook besmettelijk zijn zonder dat zij symptomen tonen (Feasability of controlling COVID-19 outbreaks by isolation of cases and contacts, The Lancet, op internet gepubliceerd op 28 februari 2020).

Het isoleren van besmette personen of personen uit risicogebieden wordt afgedaan als 'mensen als een Pariah behandelen'. Uit angst voor discriminatie zijn en worden géén afzonderingsmaatregelen getroffen om verspreiding in te dammen. Bovendien spelen economische belangen de grootste rol in de afweging van de mogelijkheid om de bevolking te beschermen tegen het belang om de economie op korte termijn te stimuleren. De verantwoordelijke functionaris had reeds na de ontdekking van de eerste brandhaard en opvolgende broedplaatsen van 2019-nCoV kunnen besluiten tot het uitvaardigen van een negatief reisadvies en tot de directe toepassing van professionele quarantaine.

De SARS-epidemie van 2003 is succesvol onder controle gebracht door geïnfecteerde personen zo snel mogelijk te isoleren en van medische zorg te voorzien, door reisrestricties toe te passen en passagiers op luchthavens te screenen. De beteugeling van de SARS-epidemie dient als standaard voor de actuele 2019-nCoV-epidemie (Coronavirus latest: global infections pass 90.000, Nature, updates on 2019-nCoV). Onderzoekers adviseren om in getroffen gebieden draconische isolatiemaatregelen te treffen om verdere verspreiding van 2019-nCoV te voorkomen. Om besmettingen binnen één gebied te voorkomen en te beperken, wordt voorgeschreven om  bijeenkomsten te annuleren, scholen te sluiten en vanuit huis te werken (Nowcasting and forecasting the potential domestic and international spread of the 2019-nCoV outbreak originating in Wuhan, China: a modelling study, The Lancet, vol. 395, issue 10225, 29 februari 2020 (op internet gepubliceerd op 31 januari 2020). De rol van kinderen als verspreiders van het virus wordt onderzocht. Kinderen hebben evenveel kans om geïnfecteerd te raken met het virus, maar lijken minder last te ondervinden van de verschijnselen. Aanbevolen wordt basisscholen en de kinderopvang te sluiten (Coronavirus latest: global infections pass 90.000, Nature, updates on 2019-nCoV).

Mensenconcentraties
Het coronavirus is razendsnel over de wereld verspreid door het binnen relatief korte tijd vervoeren van reizigers uit Wuhan naar de internationale gemeenschap. De lucht- en scheepvaart zijn cruciale tussenschakels in het verspreiden van 2019-nCoV. Coronavirussen hebben buiten het lichaam een levensduur tot 9 dagen. Waar groepen mensen geconcentreerd zijn (vliegtuig of boot), kunnen virussen zich succesvol binnen korte duur naar meerdere gastheren verplaatsen. In de directe leefomgeving dragen het openbaar vervoer, collegezalen en andere locaties die veel mensen tegelijk huisvesten, bij aan de verspreiding van virussen.

Géén kwestie van massahysterie
Het realistisch inschatten van de risico's wordt door veel leken afgeschilderd als 'massahysterie'. Er worden ontstellend domme opmerkingen gemaakt als 'het is maar een griepje', 'aan griep gaan meer mensen dood', 'paniek is gevaarlijker voor de mens dan dit virus'. Mensen die dit zeggen, laten zich gemakkelijk sussen door kromme vergelijkingen. Door laconiek te handelen worden risico's juist vergroot. Massahysterie is onterecht, evengoed is het bagatelliseren van iets ernstigs onterecht. Zo heeft de bevolking ook niets aan een loze kreet als "We waren nog nooit zo veilig, maar tegelijk zo paniekerig".

De meest afschuwelijke opmerking die ik ben tegengekomen, is de relativerend bedoelde opmerking dat "toch alleen maar chronisch zieken en ouderen getroffen worden". Zo'n kloterige opmerking degradeert chronisch zieken en ouderen tot een categorie die niet ontzien hoeft te worden. Het is egoïstisch om met de 'verzwakte categorie' geen rekening te houden. Het is ook egoïstisch om nádat een risicogebied bekend is gemaakt, uit te reizen naar dat risicogebied, 'want ons overkomt toch niets'. Daarmee vormen terugkerende toeristen uit besmette gebieden een onnodig risico voor anderen.

Samenvatting
- De Zuid-Chinese grotvleermuis is de oorspronkelijke bron van alle coronavirussen sinds 2005. De Wholesale Market in Wuhan is aangeduid als brandhaard waar de mens besmet is geraakt door een tussengastheer;
- Door mensenconcentraties en snelle vervoersmodaliteiten kon het huidige coronavirus binnen korte tijd over de wereld worden verspreid sinds de massale besmettingen in Wuhan plaatsvonden. Onder mensenconcentraties kan virus het zich succesvol verspreiden;
- Niet alleen ademhalingsdruppels, ook poepdeeltjes dragen bij aan de verspreiding van het virus onder de mens. Daarom is het van groot belang om er een goede handhygiëne en algemene hygiëne op na te houden;
- Coronavirussen zijn niet bestand tegen chloroform, chloorbleekmiddel en emulsies met minstens 70% alcohol. Deze middelen moeten wel de tijd krijgen om in te werken; wrijf ze bij het schoonmaken van oppervlakken daarom niet direct weg, maar laat ze 15-20 minuten hun werk doen. Maak niet alle oppervlakken schoon met hetzelfde doekje. Het is uit den boze om eerst de wc schoon te maken en het doekje daarna voor andere oppervlakken te gebruiken. Gebruik liever aparte doekjes of wegwerpmateriaal;
- Antibacteriële zeep is niet nodig. Belangrijker is om de handen op de juiste manier te wassen. Wrijf 'gewone' handzeep gedurende 20 seconden stevig in op bevochtigde handen en spoel ze onder stromend water af. Als u geen water en zeep in de buurt hebt, dan kunt u alcoholhoudende handengel gebruiken. Deze moet wel minstens 60% ethanol bevatten. Ook dit middel dient u stevig in te wrijven. Zo niet, dan heeft de desinfecterende gel geen enkel nut.

Advies aan de overheid en instanties voor de Volksgezondheid
- Wees concreet en eerlijk. Kom niet met "We hebben een héél veilig land", of "De kans op besmetting in Nederland is echt heel klein". De risico's moeten worden benoemd, daar eerlijk over zijn helpt in de bestrijding van speculatie. U kunt beter transparant zijn dan vragen van bezorgde burgers met sussende woorden beantwoorden;
- Associeer quarantaine niet met discriminatie of sociale uitsluiting;
- Laat de volksgezondheid zwaarder wegen dan het economisch belang bij het uitvaardigen van een negatief reisadvies betreffende risicogebieden. De economische belangen zullen alleen maar zwaarder worden getroffen als u economische voordelen op de korte termijn laat prevaleren boven de volksgezondheid;
- Stimuleer goede hygiëne, ook wanneer het zwaartepunt van de epidemie wegebt. Coronavirussen kunnen evolueren en zij kunnen een sluimerend bestaan leiden. Nieuwe en sluimerende coronavirussen krijgen vrij spel bij een mentaliteit van 'panic-then-forget'. Hygiëne is de voornaamste factor in de preventie van infecties, daarom moet ook op de lange termijn een beleid van goede algemene hygiëne worden gevolgd;
- Stel beleid op om patiënten ná genezing van het virus op nierschade te controleren. Stel regels op om te evalueren of na bepaalde tijdsduur nog een vorm van 2019-nCoV aanwezig is in getroffen patiënten ('sluimertoestand').

Literatuur
Hongyin Li, Mendelsohn, Zong et al.
Human-animal interactions and bat coronavirus spillover potential among rural residents in Southern China
Elsevier Biosafety and Health September 2019, vol. 1 issue 2, p. 84-90
 
Roijan Lu, Xiang Zhao, Juan Li et al.
Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding
Lancet 2020, vol. 395, issue 10224 (online gepubliceerd op 30 januari 2020)

Zhou, Xing-Lou Yang et al.
A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin
Nature 2020 (online gepubliceerd op 3 Februari 2020)

Mijn pleidooi voor een causale, gerichte benadering van geneeskunde. Op naar een aanpak van progressoren van ziekten

Anno 2016, toen ik mijn reeks geneeskundige berichten begon te schrijven, was ik er lichtelijk verbaasd over dat de geneeskunde in hoofdzaak nog altijd organisch wordt behandeld. Het is niet alleen ineffíciënt om brandhaarden te blussen en de oorzaak niet aan te pakken, het is ook onnodig belastend voor de patiënt en lost het probleem niet op. Ik illustreer dit aan de hand van twee aandoeningen: cardiologische ritmestoornissen die worden veroorzaakt door en oncologische aandoeningen.

1. Oncologie: maak genetisch onderzoek de standaard, in plaats van "achter de feiten aan te lopen"
In datzelfde jaar, 2016, legde ik op de geneeskundefaculteit aan een longoncoloog in opleiding de vraag voor, of genetisch onderzoek werd verricht als onderdeel van het PA-onderzoek. Ik kreeg de reactie "hoezo?" en dat vond ik een vreemde reactie. Hoe kan immers de juiste behandeling van maligne activiteit worden gevonden, als de tumor niet bij de oorzaak wordt aangepakt?

"One size fits all"-behandelingen en "achter de feiten aanlopen" klinken wat oneerbiedig in de context van de behandeling van oncologische aandoeningen. Het is zeker niet zo dat een standaardbehandeling voor iedereen uit de kast wordt getrokken, maar voor gerichte behandeling van kanker is genetisch onderzoek (DNA-onderzoek) onmisbaar, evenals onderzoek naar het causaal verband tussen de behandeling en het uitblijven van tumoractiviteit. Een voorbeeld: op Oncoline.nl, het diagnostisch hulpmiddel voor medici, wordt een evaluatie van cisplatin gebruikt ter onderbouwing van het (standaard) voorschrijven op grond van de indeling van de tumor in een bepaald stadium. In 2008 werd geconstateerd dat het absolute voordeel van cisplatin op de overlevingskans 5,3% bedraagt (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18506026/). Dergelijk historisch onderzoek is gericht op correlatie. Een evaluatie die stelt dat platinum ongeveer 5% absoluut voordeel geeft in het vergroten van de overlevingskans, zegt niets over de effectiviteit van het middel (één van de verondersteld effectieve mechanismen is het aanbrengen van laesies in het DNA, om vervolgens voor apoptose van kankercellen te zorgen. De laesies kunnen echter worden hersteld, waardoor de behandeling mislukt, zie https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24462818/). In breder perspectief dient causaliteit centraal te staan, niet de correlatie.

Zowel het genetisch materiaal van de tumor als het genetisch materiaal van de patiënt dienen te worden onderzocht op mutaties.
Het is (helaas) nog altijd gemeengoed dat kanker vanuit het orgaan, de locatie waar maligniteiten worden getroffen, wordt beschouwd. Evenwel is de (genetische) mutatie bepalend. De mutatie is de oorzaak; de causaliteit van de aandoening ligt bij de mutatie. Op een CT-scan of PET-scan is de activiteit van voorlopercellen niet te zien. Pas op het moment dat maligne cellen voor een solide vorm zorgen, wordt dit waarneembaar. Wat niet zichtbaar is, is dat onder meer NK-cellen, macrofagen, endotheelcellen, fibroblasts, VEGF, andere groeifactoren (waaronder van het epitheel), interleukin-6 en IL-8 en stamcellen, NRF2, het immuunsysteem en ijzer een rol spelen in de tumorvorming en -overleving. De code van de tumor kan ook muteren. Het inspelen op de activiteit van voorlopers vraagt een andere mindset dan de behandeling van tumoren naar de locatie waar deze worden getroffen. Ook de classificatie van tumoren in stadia en differentiaaldiagnoses zijn niet altijd adequaat. Met mutaties is goed mogelijk dat primaire tumoren zich in verschillende organen voordoen, of zelfs dat in één orgaan meerdere primaire tumoren worden getroffen binnen een bepaald tijdsbestek. Om het nog complexer te maken: zelfs binnen één tumor is heterogeniteit van mutaties mogelijk.

Ik verwacht dat de oncologie in de toekomst meer zal zijn gericht op de aanpak van de voorlopers van tumorontwikkeling en -progressie. Praktisch gezien zal een organische benadering (behandelen op het moment dat kanker in een orgaan optreedt) een belangrijk deel van deze tak blijven bestrijken. Het is bovenal niet denkbaar dat bevolkingsonderzoek wordt ingericht op het screenen van de bevolking op mutaties die een vergrote kans op kanker indiceren. Verbetering zou nu al wel kunnen worden gebracht in de beeldvorming: met MRI kan tumorvorming relatief scherp worden waargenomen, zonder dat de organen worden belast met radioactief materiaal.

2. Cyclisch-cardiologische problemen en de HPA-as: moet endocrinologie de plaats innemen van cardiologie, wanneer de oorzaak van ritmestoornissen cyclisch van aard is?
Het verband tussen (menstruele) cycli en cardiologische klachten: wat is het causaal verband precies?
Het moet ergens in 2012 of 2013 zijn geweest, toen mijn aandacht werd gegrepen door een opmerking in een oud geneeskundeboek. Het raakte de kern van een vage hypothese die ik eerder had gesteld: er moet een verband zijn tussen (menstruele) cycli en cardiologische klachten bij vrouwen die géén andere cardiovasculaire afwijkingen vertonen.

Het boek beschreef laboratoriumonderzoek met ratten en katten. Als de hypothalamus wordt geprikkeld, kan pupildilatatie optreden, de frequentie van de hartslag neemt toe en er kan sprake zijn van plotselinge, hevige dorst (diabetes insipidus). De hypothalamus speelt een centrale rol in de hormoonhuishouding. Het verbaast dan ook niet dat dit orgaan de processen in de HPA-as  (hypothalamus > hypofyse > bijnier) en HPG-as (hypothalamus > hypofyse > gonadale stelsel) aanstuurt en vanuit de geslachtsorganen feedback krijgt.

Gedurende de ovulatie of een week voor de eerste dag van de menstruatie kunnen vrouwen een episode van tachycardie krijgen, waarbij symptomen als een te snelle pols ( > 160 BPM) gedurende uren of een gehele dag, plotselinge dorst zonder overmatige urine-uitscheiding, debiliserende desoriëntatie en tremoren optreden. Bij een kleine groep is sprake van posturaal orthostatisch tachycardiesyndroom (POTS), een verlammende aandoening waarbij positieveranderingen aanleiding geven tot het optreden van tachycardie.

Dat de correlatie tussen hormonale cycli (menstruatiecycli) en episodes van tachycardie bestaat, is niet aan twijfel onderhevig. Het gaat om de vraag naar causaliteit. Ik kan er de vinger niet precies op leggen, niet zodanig dat een onderzoekshypothese scherp gesteld kan worden. Het is wel belangrijk dat het causaal verband onderzocht wordt. Dat is bepalend voor het vinden van de juiste behandeling voor de vrouwelijke populatie die onder cyclusgerelateerde cardiologische klachten lijdt.

Nu worden cyclische cardiologische klachten hoofdzakelijk behandeld door de cardioloog, die de symptomatische cardiologische klachten vanuit het eigen vakgebied "organisch" benadert. De organische benadering kan bestaan uit het voorschrijven van bètablokkers of het uitvoeren van een ablatie. Vanuit neurowetenschappelijk perspectief beschouwd is de organische, of beter gezegd: symptomatische benadering, niet per definitie de meest adequate. Als het onderliggende probleem een endocriene oorzaak heeft, dan ligt de oplossing in een hormonale aanpak. Om het onderzoek te verfijnen, moet de hormoonhuishouding op verschillende momenten in de cyclus in kaart worden gebracht.

Ik probeer al sinds 2013 om interesse te genereren voor deze hypothese en mijn gedachten over dit onderwerp. Tot nu toe zonder resultaat, omdat de genoemde symptomatische-organische benadering op de voorgrond wordt gesteld. Ik kan er niet genoeg op hameren dat ziekten en aandoeningen met een endocriene oorsprong om een specifieke hormonale behandeling vragen. Ik verwacht dat deze aanpak in de toekomst de belangrijkste aanpak zal zijn van hormonale cardiologische klachten. De ontwikkeling van zo'n aanpak gaat langzaam. Toch zal het antwoord gelegen zijn in een simpel inzicht. Als het medische probleem wordt teruggebracht tot de (hormonale) oorzaak, dan dient de behandeling gericht te zijn op de regulering van het specifieke onderdeel van de hormoonhuishouding dat de klachten veroorzaakt.

Tribute

You were so brave, so affectionate, to still seek the warmth of companionship, even if that took all of your strength.
It hurt to see that struggle, you were already miles away but looking for a safe place to go.
Watching you go was mind-wretching. These intertwined emotions were mind-wretching. It was such a beautiful realisation you never had to suffer and I was so fortunate to be there for you until the end of time. You could never be hurt now, you would be safe forever.

Strangely, I was to recognize something I had never felt before. All the while, it was a total shock. How could I expect I'd feel so cold inside? I was left shaking. I did not know who or what I needed, it was hard to find solace. I would tell no one. Nobody will understand just what you meant to me. I missed you so badly. It was a personal emotion I would keep to myself.

I could not erase the memory of your face, flashing before me was the memory of every little detail that was you, I could not escape feeling haunted by the look in your eyes. Your personality through your eyes, right before me, staring into my inner self.

I was bitten by remorse, consumed by an overwhelmingly inexplicable sense of remorse, crippling, melting over me. "Remorse" was carved in my mind.
Remorse made me question if I had done everything to avoid what was inevitable in its natural course. Remorse and regret are very tricky emotions, they get to you to and will get hold of you.

Solace I found in an insight. Love makes one vulnerable, but also strong. Who is willing to defy the pain of losing, will not be devoid of the most meaningful bond of affection. I knew right where I stood. You went and taught me. I promised to write you this tribute. You are engraved in my mind.

Ossos da cranio: foramen magnum

Foramen Magnum

Fossa

Nociceptie: sensitisatie

Perifere sensitisatie
In reactie op weefselbeschadiging worden bepaalde substanties vrijgelaten; zij vormen de zogenaamde "inflammatory soup" in de periferie. Het gaat onder meer om peptiden (bradykinine), lipiden (prostaglandine), 5-HT, ribonucleotiden (adenosinetrifosfaat, ATP) en NGF (nerve growth factor), die de terminals van de nociceptoren sensitiseren- d.w.z, de drempelwaarde verlagen, door interactie met receptoren, ionkanalen en nociceptieve vezels (vrije uitlopers).

De theorie is dat prostaglandinen binden aan G-proteïne-gekoppelde receptoren, om daarmee het gehalte van AMP binnen de nociceptoren te verhogen. Bekend is dat prostaglandinen  de drempelwaarde voor het genereren van de actiepotentiaal kunnen verlagen via het proces van fosforylering.
Activatie van de nociceptor initieert afferente transmissie richting de dorsale hoorn; door efferente transmissie vindt exocytose van substance P, calcitonin-gene-related-peptide (CGRP, verantwoordelijk voor vasodilatatie) vanuit Na-kanalen plaats. De efferente exocytose van substance P stimuleert neutrofiele granulocyten om histaminen aan de stimuli toe te voegen. De "inflammatory soup" bewerkstelligt de migratie van leukocyten.

Bespreking: hippocampale neurogenese moduleert amnesie

Lees hier mijn bespreking van en vergelijking tussen enkele baanbrekende recente publicaties op het gebied van hippocampale neurogenese. Ik ga in op de relevantie van het klinisch stimuleren van neurogenese en maak een afweging van de voordelen en bezwaren in de praktijk van de geneeskunde.  De originele titel van het hoofdonderzoek luidt: "Hippocampal neurogenesis regulates forgetting during adulthood and infancy"
Publicatie (AAAS Science, Vol 344, Issue 6184
09 May 2014 ): te vinden via NCBI Pubmed
Afkortingen
GFP    Green Fluorescent Protein: marker via retrovirale injectie (Herpes) in onderzoeksmodellen geïmplementeerd;
Ki67+ Proliferate cellen (géén stamcellen, bredere definitie!);
CA3   Cornu Ammonis 3;
DCX  Doublecortin;
LMT  Large Mossy Fiber Terminals, projecties axonen gyrus dentatus;
MEM Memantine;
TK     Thymidine Kinase;
GAN Ganciclovir 

Introductie 
Neurogenese is het proces van acquisitie van nieuwe neuronen en hun projecties, onder meer in de hippocampus. Neurogenese kan positieve gevolgen hebben voor de behandeling van ziekten. Vooralsnog is neurogenese voornamelijk in de hippocampale formatie  en  bulbus olfactorius aangetoond [1]. Neurogenese kan onder meer gestimuleerd worden door lichaamsbeweging. Centraal staat de vraag of neurogenese van invloed is op amnesie.

Abstract
Aan de gyrus dentatus in de hippocampale formatie, worden gedurende het gehele leven nieuwe neuronen toegevoegd. Centraal staat de correlatie tussen neurogenese en het vergeten van opgeslagen herinneringen (langetermijngeheugen). Infantiele amnesie treedt op wanneer het niveau van de neurogenese het hoogst is. Volwassen amnesie treedt op, wanneer neurogenese ná het verwerven van de herinnering wordt gestimuleerd. Het mitigeren van neurogenese ná het verwerven van de herinnering, vermindert infantiele amnesie.

Kader
Relatief recentelijk is de constatering gedaan dat neurogenese zich gedurende het gehele leven voordoet in zoogdieren. Een studie uit 1998 heeft aangetoond dat, in het bijzonder in de gyrus dentatus van de volwassen mens, nieuwe neuronen kunnen worden gegenereerd [2]. In 1905 was het begrip “infantiele amnesie” al onderwerp van een studie door Freud: er zou verband zijn tussen het hoge niveau van neurogenese in de vroege postnatale periode van de mens en het vergeten van herinneringen die in deze periode worden opgedaan [3].

Er is een sterk vermoeden, dat er correlatie is tussen neurogenese en infantiele amnesie; tevens wordt de vraag opgeworpen, in hoeverre neurogenese van invloed is op amnesie in volwassen zoogdieren.
In het hier te bespreken artikel wordt de volgende hypothese onderzocht: “postnatale hippocampale neurogenese moduleert de persistentie van het geheugen”. Eerdere publicaties zouden voornamelijk zijn gericht op het effect van het stimuleren van neurogenese in de hippocampale formatie vóór het verwerven van nieuwe herinneringen, ofwel: het anterograde effect van neurogenese op het geheugen.  Nieuw aan deze publicatie is dat het retrograde effect van neurogenese wordt onderzocht. De functie van de hippocampus is het snel verwerken van nieuwe informatie. De constatering dat niet alle nieuwe informatie wordt verwerkt, of dat nieuwe informatie snel vergeten wordt, leidt tot de stelling dat de hippocampale formatie onderhevig is aan processen die het vergeten van informatie bevorderen. Neurogenese zou daarmee een functioneel proces zijn ten aanzien van de verwerkingscapaciteit van de hippocampale formatie.

Relevantie en vergelijking met andere publicaties
De vindingen uit de hier besproken publicatie lijken aan te sluiten bij eerder onderzoek: het declaratief geheugen wordt verstoord door infantiele amnesie; het niveau van neuronale herstructurering van de hippocampus en de amnesie zijn het hoogst in onvolwassen zoogdieren, waaronder de mens [4].
Geslaagde herwinning van een herinnering berust waarschijnlijk op de reactivatie van de neurale activiteit tijdens de fase van “encoding” (proteïnemodificatie bij het verwerken van kortetermijngeheugen), zie hierover Richards et al in een onderzoek uit 2013 [5].
                      Het onderzoek repliceert de vindingen, dat neurogenese persisteert in volwassen zoogdieren én dat hippocampale neurogenese in positieve zin invloed heeft op de formatie van hippocampus-afhankelijk geheugen (anterograde mem.); vgl. Deng et al, 2010 [6].
                      Memantine (MEM), in het artikel toegepast om neurogenese te bevorderen, kan worden gebruikt ter behandeling van posttraumatisch stresssyndroom (PTSS) [7]. Dat is de hypothese die  wordt onderzocht naar aanleiding van de hier besproken publicatie.  Centraal staat de extinctie van fear conditioned memory. De (re)consolidatie van associatie tussen geconditioneerde en ongeconditioneerde stimuli (CS-US)  resulteert in langetermijn fear memory. De retrieval van langetermijngeheugen (retrograde) zou onafhankelijk zijn van de hippocampus (zie college dr. G.M. van Woerden, “Hippocampus, geheugen en conditionering” & “Expertisecentrum Erasmus MC”).
                Er zijn echter sterke aanwijzingen dat de reconsolidatie van remote fear memory wél afhankelijk is van de hippocampus. Long Term Fear Memory wordt teruggebracht tot een hippocampus-afhankelijke staat, bij blootstelling aan bepaalde “cues”, de zogeheten “long-context reminders”; Ishikawa et al. concluderen in hun onderzoek dat bij langdurige blootstelling aan fear context reminders, de hippocampus actief betrokken in het proces van reconsolidatie van het geheugen. Voorzichtigheid dient hierbij te worden betracht: de hippocampus wordt slechts in het proces van reconsolidatie betrokken bij langdurige blootstelling aan reminders (> 24 h-exposure). 

Hoe ethisch verantwoord is het farmaceutisch stimuleren van neurogenese, teneinde extinctie van conditioned fear memory te bereiken? De vraag is, of context fear memory wel selectief kan worden uitgeschakeld. Gaat farmaceutisch geïnduceerde neurogenese niet ten koste van overig geconsolideerd geheugen?
Fluoxetine, in het onderzoek als gelijkwaardig alternatief voor MEM gebruikt ná de training van de muizen, induceert amnesie. In 2003 is reeds gemeld dat bij toediening van fluoxetine, ernstig geheugenverlies als bijverschijnsel op kan treden [8]; ook is in enkele gevallen serotoninesyndroom gerapporteerd [9]. 
Memantine wordt momenteel , als zijnde NMDA-receptor-antagonist en KATP-kanaal-blocker,
voorgeschreven aan patiënten met Alzheimer[10].  Het effect van de CaMKII-bevorderende werking van memantine op het geheugen dient nader te worden onderzocht. Vermoedelijk worden de neuronale structuren bij Alzheimer-patiënten aangetast door overstimulatie van NMDA-receptoren. Hiermee consistent is de vinding dat het verlies van langetermijngeheugen, onder meer activatie van NMDA-receptoren vereist [11].  
                  Memantine, enerzijds toegepast om het vergeten van bepaalde herinneringen te bevorderen, anderzijds om amnesie te remmen: is dit een contradictie? Niet als als uitgangspunt wordt genomen, dat anterograde amnesie een fase is in het proces van hippocampus-afhankelijke reconsolidatie, waarmee uiteindelijk  “gewenste” selectieve retrograde amnesie zou moeten worden bereikt: “forget to remember”.
                Een alternatief om context conditioned fear bij PTSS-patiënten te behandelen, is het selectief uitschakelen van  neuronen in de amygdala.  Ook bij die aanpak is het de vraag of het doel (extinctie CS en US) de middelen heiligt: is het mogelijk om juist die cellen die betrokken waren bij de fear conditioning/ cue setting, uit te schakelen? Er zijn nadelige consequenties verbonden aan het aantasten van de amygdala: valt het natuurlijke beschermingsmechanisme der angst weg, dan loopt het individu risico zichzelf in gevaar te brengen door verhoogde “dadendrang” (eveneens een bekend risico bij de toepassing van SSRI’s). 

Eén kanttekening om bij het onderzoek te plaatsen. De GFP-marker, in de muismodellen ingebracht door retrovirale injecties, kan niet gebruikt om het natuurlijk verloop van neurogenese in volwassen dieren te analyseren; slechts het in kaart brengen van proliferatie is mogelijk met deze marker [12]. Hierover meer in het uitvoerige manuscript “Hippocampal adult neurogenesis: its regulation and potential role in spatial learning and memory”[13]. Er ligt een taak voor de wetenschappers om deze onderzoeksmethode te verbeteren.
 
De realiteit is wellicht te complex om op korte termijn verwachtingen uit te spreken over het in praktijk brengen van klinische interventie om neurogenese bij de mens te inhiberen (of andersom, als men geheugenpersistentie wil remmen). Ten eerste zal een menselijke onderzoekspopulatie aan dit onderzoek moeten worden onderworpen, wil de betekenis voor de mens duidelijk zijn- het zodanig doortrekken van de verwachting door te stellen dat wat voor een muis geldt, ook voor de mens geldt, is niet voldoende.  Ten tweede, de belangenafweging: is het toepassen van klinische interventie op neurogenese niet een té ingrijpend middel om bijvoorbeeld PTSS of amnesie te behandelen? Bovendien: verdient het de voorkeur om anterograad geheugen of juist retrograad geheugen te bevorderen? Dat anterograde en retrograde amnesie nauw verweven kunnen zijn, blijkt wel uit de hippocampale “cue setting” bij herwinning van fear conditioned geheugen.
                Wat is uiteindelijk de waarde van het onderzoek uit 2014? In het onderzoek zijn resultaten uit eerdere publicaties gedupliceerd. Positief aan het onderzoek is dat de hypothese is verdeeld in functionele subonderwerpen, er zijn referentiegroepen toegepast om voorlopige resultaten te toetsen op betrouwbaarheid, de resultaten zijn helder, maar niet pretentieus. Met het onderzoek wordt vooral een kader geschapen voor onderzoekers om het gebied van neurogenese en (retrograde) amnesie verder te exploreren. 

Er is correlatie tussen postnatale neurogenese en de persistentie van geheugen. Het proces van de generatie van nieuwe neuronale stucturen in de hippocampale formatie (gyrus dentatus en CA3)  is in jonge dieren sterker dan in volwassen dieren. Jonge muizen die in onderzoek aan fear context conditioning worden onderworpen, vertonen retrograde amnesie, in tegenstelling tot volwassen muizen, die juist persistentie van het retrograde geheugen vertonen. Wordt neurogenese in volwassen muizen geïnduceerd door lichaamsbeweging of klinische interventie, dan treedt bij deze categorie retrograde amnesie op.

                Wanneer natuurlijke neurogenese  in jonge muizen wordt geïnhibeerd, dan blijkt zij persistentie van het retrograde geheugen te tonen. Om toevalligheden uit te sluiten, is een referentiegroep met gereduceerde postnatale neurogenese in het onderzoek betrokken. De verminderde vorming van proliferatiecellen is gerelateerd aan een sterkere retentie van het retrograde geheugen.
                De  vinding, dat de inhibitie van neurogenese het retrograde geheugen versterkt, is een aanknopingspunt voor verder onderzoek naar de behandeling van retrograde amnesie in mensen. Omgekeerd is natuurlijke dan wel klinische inductie van neurogenese,  een mogelijke interventie van context conditioned “cues” bij PTSS.
                Voorzichtigheid is wel geboden bij het uitspreken van verwachtingen. De resultaten kunnen niet zo worden gegeneraliseerd, dat vergelijkbare interventie bij mensen  zonder meer kans van slagen heeft. De subconclusies uit het onderzoek bieden handvatten om dit gebied verder te exploreren- vooralsnog draagt dit onderzoek vooral bij aan kennis over de werking van de hersenen.

Mercedes Bouter

[1] Elder G.A., De Rasperi R, Research update: neurogenesis in adult brain and neuropsychiatric disorders, Mt. Sinai J. Med, 2006, pp.931-40

[2] Eriksson P.S., Perfilieva E., Björk-Eriksson (1998) Neurogenesis in the adult human hippocampus. Nature Medicine 4, 1313-1317

[3] Brill A.A. ed. (1905).  Freud S., Childhood and concealing memories, in the basic writings of Sigmund Freud, pp. 30-36

---

[4] Rubin D.C. (2000). Memory 8:265-269

[5] Richards B.A., Frankland P.W. (2013). Hippocampus 23:207-2012

[6] Deng W., Aimone B., Gage F.H (2010). Nat. Rev. Neuroscience 11:339-350

[7] Ishikawa I., Fukushima H., Frankland P.W. 26 september 2016. Hippocampal neurogenesis enhancers promote forgetting of remote fear memory after hippocampal reactivation by retrieval. ELife Sciences : 1-17

[8] Joss J.D., Burton R.M, Keller C.A (2003). Memory loss in a patient treated with fluoxetine, Annals of Pharmacotherapy: 1800-3

[9] Bhatara V.S. et al, Serotonin syndrome induces by venlafaxine and fluoxetine: a case study [..], Annals of Pharmacotherapy, 1998, pp. 432-436

 

[10] Moriguchi S., Ishizuka T., Yabuki Y. (25 oct. 2016), Blockade of the KATP channel Kir6.2 by memantine represents a novel mechanism relevant to Alzheimer’s disease therapy, Molecular Psychiatry

[11] Sachser R.M. et al (2016). Forgetting of long-term memory requires activation of NMDA receptors, L-type voltage- dependent Ca++ channels and calcineurin, Scientific reports 6:22771

[12] Lieberwirth C., Wang Z. (2012). The social environment and neurogenesis in the adult mammalian brain. Front Hum Neurosci.6:1–19

[13] Lieberwirth C., Pan Y. et al. (08-2016), Brain Res.: 127-140