Ossos da cranio: foramen magnum

Foramen Magnum

Fossa

Bespreking: hippocampale neurogenese moduleert amnesie

Lees hier mijn bespreking van en vergelijking tussen enkele baanbrekende recente publicaties op het gebied van hippocampale neurogenese. Ik ga in op de relevantie van het klinisch stimuleren van neurogenese en maak een afweging van de voordelen en bezwaren in de praktijk van de geneeskunde.  De originele titel van het hoofdonderzoek luidt: "Hippocampal neurogenesis regulates forgetting during adulthood and infancy"
Publicatie (AAAS Science, Vol 344, Issue 6184
09 May 2014 ): te vinden via NCBI Pubmed
Afkortingen
GFP    Green Fluorescent Protein: marker via retrovirale injectie (Herpes) in onderzoeksmodellen geïmplementeerd;
Ki67+ Proliferate cellen (géén stamcellen, bredere definitie!);
CA3   Cornu Ammonis 3;
DCX  Doublecortin;
LMT  Large Mossy Fiber Terminals, projecties axonen gyrus dentatus;
MEM Memantine;
TK     Thymidine Kinase;
GAN Ganciclovir 

Introductie 
Neurogenese is het proces van acquisitie van nieuwe neuronen en hun projecties, onder meer in de hippocampus. Neurogenese kan positieve gevolgen hebben voor de behandeling van ziekten. Vooralsnog is neurogenese voornamelijk in de hippocampale formatie  en  bulbus olfactorius aangetoond [1]. Neurogenese kan onder meer gestimuleerd worden door lichaamsbeweging. Centraal staat de vraag of neurogenese van invloed is op amnesie.

Abstract
Aan de gyrus dentatus in de hippocampale formatie, worden gedurende het gehele leven nieuwe neuronen toegevoegd. Centraal staat de correlatie tussen neurogenese en het vergeten van opgeslagen herinneringen (langetermijngeheugen). Infantiele amnesie treedt op wanneer het niveau van de neurogenese het hoogst is. Volwassen amnesie treedt op, wanneer neurogenese ná het verwerven van de herinnering wordt gestimuleerd. Het mitigeren van neurogenese ná het verwerven van de herinnering, vermindert infantiele amnesie.

Kader
Relatief recentelijk is de constatering gedaan dat neurogenese zich gedurende het gehele leven voordoet in zoogdieren. Een studie uit 1998 heeft aangetoond dat, in het bijzonder in de gyrus dentatus van de volwassen mens, nieuwe neuronen kunnen worden gegenereerd [2]. In 1905 was het begrip “infantiele amnesie” al onderwerp van een studie door Freud: er zou verband zijn tussen het hoge niveau van neurogenese in de vroege postnatale periode van de mens en het vergeten van herinneringen die in deze periode worden opgedaan [3].

Er is een sterk vermoeden, dat er correlatie is tussen neurogenese en infantiele amnesie; tevens wordt de vraag opgeworpen, in hoeverre neurogenese van invloed is op amnesie in volwassen zoogdieren.
In het hier te bespreken artikel wordt de volgende hypothese onderzocht: “postnatale hippocampale neurogenese moduleert de persistentie van het geheugen”. Eerdere publicaties zouden voornamelijk zijn gericht op het effect van het stimuleren van neurogenese in de hippocampale formatie vóór het verwerven van nieuwe herinneringen, ofwel: het anterograde effect van neurogenese op het geheugen.  Nieuw aan deze publicatie is dat het retrograde effect van neurogenese wordt onderzocht. De functie van de hippocampus is het snel verwerken van nieuwe informatie. De constatering dat niet alle nieuwe informatie wordt verwerkt, of dat nieuwe informatie snel vergeten wordt, leidt tot de stelling dat de hippocampale formatie onderhevig is aan processen die het vergeten van informatie bevorderen. Neurogenese zou daarmee een functioneel proces zijn ten aanzien van de verwerkingscapaciteit van de hippocampale formatie.

Relevantie en vergelijking met andere publicaties
De vindingen uit de hier besproken publicatie lijken aan te sluiten bij eerder onderzoek: het declaratief geheugen wordt verstoord door infantiele amnesie; het niveau van neuronale herstructurering van de hippocampus en de amnesie zijn het hoogst in onvolwassen zoogdieren, waaronder de mens [4].
Geslaagde herwinning van een herinnering berust waarschijnlijk op de reactivatie van de neurale activiteit tijdens de fase van “encoding” (proteïnemodificatie bij het verwerken van kortetermijngeheugen), zie hierover Richards et al in een onderzoek uit 2013 [5].
                      Het onderzoek repliceert de vindingen, dat neurogenese persisteert in volwassen zoogdieren én dat hippocampale neurogenese in positieve zin invloed heeft op de formatie van hippocampus-afhankelijk geheugen (anterograde mem.); vgl. Deng et al, 2010 [6].
                      Memantine (MEM), in het artikel toegepast om neurogenese te bevorderen, kan worden gebruikt ter behandeling van posttraumatisch stresssyndroom (PTSS) [7]. Dat is de hypothese die  wordt onderzocht naar aanleiding van de hier besproken publicatie.  Centraal staat de extinctie van fear conditioned memory. De (re)consolidatie van associatie tussen geconditioneerde en ongeconditioneerde stimuli (CS-US)  resulteert in langetermijn fear memory. De retrieval van langetermijngeheugen (retrograde) zou onafhankelijk zijn van de hippocampus (zie college dr. G.M. van Woerden, “Hippocampus, geheugen en conditionering” & “Expertisecentrum Erasmus MC”).
                Er zijn echter sterke aanwijzingen dat de reconsolidatie van remote fear memory wél afhankelijk is van de hippocampus. Long Term Fear Memory wordt teruggebracht tot een hippocampus-afhankelijke staat, bij blootstelling aan bepaalde “cues”, de zogeheten “long-context reminders”; Ishikawa et al. concluderen in hun onderzoek dat bij langdurige blootstelling aan fear context reminders, de hippocampus actief betrokken in het proces van reconsolidatie van het geheugen. Voorzichtigheid dient hierbij te worden betracht: de hippocampus wordt slechts in het proces van reconsolidatie betrokken bij langdurige blootstelling aan reminders (> 24 h-exposure). 

Hoe ethisch verantwoord is het farmaceutisch stimuleren van neurogenese, teneinde extinctie van conditioned fear memory te bereiken? De vraag is, of context fear memory wel selectief kan worden uitgeschakeld. Gaat farmaceutisch geïnduceerde neurogenese niet ten koste van overig geconsolideerd geheugen?
Fluoxetine, in het onderzoek als gelijkwaardig alternatief voor MEM gebruikt ná de training van de muizen, induceert amnesie. In 2003 is reeds gemeld dat bij toediening van fluoxetine, ernstig geheugenverlies als bijverschijnsel op kan treden [8]; ook is in enkele gevallen serotoninesyndroom gerapporteerd [9]. 
Memantine wordt momenteel , als zijnde NMDA-receptor-antagonist en KATP-kanaal-blocker,
voorgeschreven aan patiënten met Alzheimer[10].  Het effect van de CaMKII-bevorderende werking van memantine op het geheugen dient nader te worden onderzocht. Vermoedelijk worden de neuronale structuren bij Alzheimer-patiënten aangetast door overstimulatie van NMDA-receptoren. Hiermee consistent is de vinding dat het verlies van langetermijngeheugen, onder meer activatie van NMDA-receptoren vereist [11].  
                  Memantine, enerzijds toegepast om het vergeten van bepaalde herinneringen te bevorderen, anderzijds om amnesie te remmen: is dit een contradictie? Niet als als uitgangspunt wordt genomen, dat anterograde amnesie een fase is in het proces van hippocampus-afhankelijke reconsolidatie, waarmee uiteindelijk  “gewenste” selectieve retrograde amnesie zou moeten worden bereikt: “forget to remember”.
                Een alternatief om context conditioned fear bij PTSS-patiënten te behandelen, is het selectief uitschakelen van  neuronen in de amygdala.  Ook bij die aanpak is het de vraag of het doel (extinctie CS en US) de middelen heiligt: is het mogelijk om juist die cellen die betrokken waren bij de fear conditioning/ cue setting, uit te schakelen? Er zijn nadelige consequenties verbonden aan het aantasten van de amygdala: valt het natuurlijke beschermingsmechanisme der angst weg, dan loopt het individu risico zichzelf in gevaar te brengen door verhoogde “dadendrang” (eveneens een bekend risico bij de toepassing van SSRI’s). 

Eén kanttekening om bij het onderzoek te plaatsen. De GFP-marker, in de muismodellen ingebracht door retrovirale injecties, kan niet gebruikt om het natuurlijk verloop van neurogenese in volwassen dieren te analyseren; slechts het in kaart brengen van proliferatie is mogelijk met deze marker [12]. Hierover meer in het uitvoerige manuscript “Hippocampal adult neurogenesis: its regulation and potential role in spatial learning and memory”[13]. Er ligt een taak voor de wetenschappers om deze onderzoeksmethode te verbeteren.
 
De realiteit is wellicht te complex om op korte termijn verwachtingen uit te spreken over het in praktijk brengen van klinische interventie om neurogenese bij de mens te inhiberen (of andersom, als men geheugenpersistentie wil remmen). Ten eerste zal een menselijke onderzoekspopulatie aan dit onderzoek moeten worden onderworpen, wil de betekenis voor de mens duidelijk zijn- het zodanig doortrekken van de verwachting door te stellen dat wat voor een muis geldt, ook voor de mens geldt, is niet voldoende.  Ten tweede, de belangenafweging: is het toepassen van klinische interventie op neurogenese niet een té ingrijpend middel om bijvoorbeeld PTSS of amnesie te behandelen? Bovendien: verdient het de voorkeur om anterograad geheugen of juist retrograad geheugen te bevorderen? Dat anterograde en retrograde amnesie nauw verweven kunnen zijn, blijkt wel uit de hippocampale “cue setting” bij herwinning van fear conditioned geheugen.
                Wat is uiteindelijk de waarde van het onderzoek uit 2014? In het onderzoek zijn resultaten uit eerdere publicaties gedupliceerd. Positief aan het onderzoek is dat de hypothese is verdeeld in functionele subonderwerpen, er zijn referentiegroepen toegepast om voorlopige resultaten te toetsen op betrouwbaarheid, de resultaten zijn helder, maar niet pretentieus. Met het onderzoek wordt vooral een kader geschapen voor onderzoekers om het gebied van neurogenese en (retrograde) amnesie verder te exploreren. 

Er is correlatie tussen postnatale neurogenese en de persistentie van geheugen. Het proces van de generatie van nieuwe neuronale stucturen in de hippocampale formatie (gyrus dentatus en CA3)  is in jonge dieren sterker dan in volwassen dieren. Jonge muizen die in onderzoek aan fear context conditioning worden onderworpen, vertonen retrograde amnesie, in tegenstelling tot volwassen muizen, die juist persistentie van het retrograde geheugen vertonen. Wordt neurogenese in volwassen muizen geïnduceerd door lichaamsbeweging of klinische interventie, dan treedt bij deze categorie retrograde amnesie op.

                Wanneer natuurlijke neurogenese  in jonge muizen wordt geïnhibeerd, dan blijkt zij persistentie van het retrograde geheugen te tonen. Om toevalligheden uit te sluiten, is een referentiegroep met gereduceerde postnatale neurogenese in het onderzoek betrokken. De verminderde vorming van proliferatiecellen is gerelateerd aan een sterkere retentie van het retrograde geheugen.
                De  vinding, dat de inhibitie van neurogenese het retrograde geheugen versterkt, is een aanknopingspunt voor verder onderzoek naar de behandeling van retrograde amnesie in mensen. Omgekeerd is natuurlijke dan wel klinische inductie van neurogenese,  een mogelijke interventie van context conditioned “cues” bij PTSS.
                Voorzichtigheid is wel geboden bij het uitspreken van verwachtingen. De resultaten kunnen niet zo worden gegeneraliseerd, dat vergelijkbare interventie bij mensen  zonder meer kans van slagen heeft. De subconclusies uit het onderzoek bieden handvatten om dit gebied verder te exploreren- vooralsnog draagt dit onderzoek vooral bij aan kennis over de werking van de hersenen.

Mercedes Bouter

[1] Elder G.A., De Rasperi R, Research update: neurogenesis in adult brain and neuropsychiatric disorders, Mt. Sinai J. Med, 2006, pp.931-40

[2] Eriksson P.S., Perfilieva E., Björk-Eriksson (1998) Neurogenesis in the adult human hippocampus. Nature Medicine 4, 1313-1317

[3] Brill A.A. ed. (1905).  Freud S., Childhood and concealing memories, in the basic writings of Sigmund Freud, pp. 30-36

---

[4] Rubin D.C. (2000). Memory 8:265-269

[5] Richards B.A., Frankland P.W. (2013). Hippocampus 23:207-2012

[6] Deng W., Aimone B., Gage F.H (2010). Nat. Rev. Neuroscience 11:339-350

[7] Ishikawa I., Fukushima H., Frankland P.W. 26 september 2016. Hippocampal neurogenesis enhancers promote forgetting of remote fear memory after hippocampal reactivation by retrieval. ELife Sciences : 1-17

[8] Joss J.D., Burton R.M, Keller C.A (2003). Memory loss in a patient treated with fluoxetine, Annals of Pharmacotherapy: 1800-3

[9] Bhatara V.S. et al, Serotonin syndrome induces by venlafaxine and fluoxetine: a case study [..], Annals of Pharmacotherapy, 1998, pp. 432-436

 

[10] Moriguchi S., Ishizuka T., Yabuki Y. (25 oct. 2016), Blockade of the KATP channel Kir6.2 by memantine represents a novel mechanism relevant to Alzheimer’s disease therapy, Molecular Psychiatry

[11] Sachser R.M. et al (2016). Forgetting of long-term memory requires activation of NMDA receptors, L-type voltage- dependent Ca++ channels and calcineurin, Scientific reports 6:22771

[12] Lieberwirth C., Wang Z. (2012). The social environment and neurogenesis in the adult mammalian brain. Front Hum Neurosci.6:1–19

[13] Lieberwirth C., Pan Y. et al. (08-2016), Brain Res.: 127-140