Long Term Potentiation uitgelegd: synaptische plasticiteit

LTP in de hippocampale formatie
Sterke depolarisatie in de postsynaptische membraan is het sleutelbegrip. Neem de Schaffercollateralen als uitgangspunt. LTP treedt slechts op indien de postsynaptische cel sterk gedepolariseerd raakt en indien de activiteiten in de pre- en postsynaptische cel vrijwel simultaan plaatsvinden (de depolarisatie van de postsynaptische cel geschiedt binnen 100 ms ná de exocytose).  LTP regardeert alleen de actieve synapsen van het betreffende neuron. Door dit mechanisme wordt informatie selectief opgeslagen. Welk proces in CA1 heeft meer effect: sterke, specifieke stimulatie met LTP van één actieve synaps (site 1) tot gevolg, of sterke stimulatie van site 1 en zwakke, maar wel simultane stimulatie van site 2?  De tweede optie: de associativiteit van site 1 en 2 impliceert versterking van LTP. 

AMPA en NMDA
Gedurende de rustpotentiaal is het NMDA-kanaal in de postsynaptische membraan, geblokkeerd door Mg2+. Dit magnesiumblok verhindert de influx van Ca2+-ionen. De excitatoire transmitter glutamaat bindt aan NMDA- en AMPA-receptoren. Het geblokkeerde NMDA-kanaal is voltage-gated; sterke depolarisatie brengt veranderingen in de synaps teweeg (zie eerder bericht: actiepotentiaal en synaptische transmissie). Sterke stimulatie en daarmee een in duur toegenomen depolarisatie bewerktstelligt de verwijdering van het magnesiumblok uit het NMDA-kanaal.

De influx van calciumionen in het NMDA-kanaal en daarmee een toename van de concentratie van positief geladen Ca2+-ionen in de dendrieten van het postsynaptisch neuron, leidt tot LTP. Twee processen zijn noodzakelijk voor LTP: duidelijk is dat het NMDA-kanaal slecht geopend kan worden indien glutamaat aan de ligand bindt en indien simultaan (binnen het tijdsbestek van 100 ms) depolarisatie in het postsynaptisch neuron optreedt.

Terug naar site 1 en 2. Site 1 wordt sterk gestimuleerd. De zwakke stimulatie van site 2 is voldoende voor een exocytose van glutamaat, maar het Mg2+-blok zal niet uit het NMDA-kanaal gedreven worden. De simultane, krachtige stimulatie van site 1 zorgt echter wel voor de nodige depolarisatie.

Second messengers
Een logisch gevolg is dat synaptische transmissie wordt bevorderd door de influx van Ca2+ in de postsynaptische cel, via geactiveerde NMDA-kanalen. Calciumionen worden aangetrokken door de "second messengers" CaMKII (Ca2+ calmoduline kinase) en proteïne kinase C (PKC). De bevordering van LTP heeft retrograde transmissie (dus richting de site van de synaptische transmissie) tot effect. De synaptische plasticiteit (uitdrukking van LTP) wordt duidelijk, als blijkt dat nieuwe AMPA-receptoren in de postsynaptische membraan worden geïnstalleerd. De additieve AMPA-receptoren zouden synaptische transmissie versterken voor de duur van de LTP. 

Actiepotentiaal en synaptische transmissie

Vanaf de axon hillock verspreidt de elektrische activiteit zich over de segmenten van het axon, waarbij binnen de membraan van ieder volgend segment depolarisatie optreedt. Direct ontstaat een nieuwe actiepotentiaal, aangedreven door depolarisatie. Dezelfde waarde wordt over de gehele lengte van het axon gegenereerd door de instroom van natriumionen binnen de membraan van het segment. Bij een gemyeliniseerd axon verspreidt de elektrische lading zich sneller over de gehele lengte. In de jaren '80 werd het vermoeden uitgesproken dat de actiepotentiaal over zou "springen" naar de insnoeringen van Ranvier; inmiddels kan dit worden bevestigd. Dat verklaart waarom het proces bij een ongemyeliniseerd axon trager verloopt: in dat geval moeten over de gehele lengte  natriumkanalen worden geopend om op geringe afstanden herhaaldelijk actiepotentialen te bewerkstelligen.

Synaptische transmissie (neuronaal)
De neuronale transmissie verschilt van de hiervoor geschetste axonale elektrische conductie. Typerend voor de neuronale transmissie is de gewogen postsynapstische potentiaal, waar de actiepotentiaal bij de axonale conductie slechts tot stand kan komen volgens de"alles-of-niets-wet". Axonale conductie is een proces van actieve verspreiding (zie hierboven), terwijl neuronale transmissie bestaat uit plaatselijke, passieve verspreiding van potentialen.

Maak een onderscheid tussen EPSP en IPSP. Excitatoire postsynaptische transmissie, EPSP, effectueert depolarisatie; bij de depolarisatie zijn natrium- en kaliumkanalen betrokken (positieve lading). Inhibitoire postsynaptische transmissie, IPSP, heeft hyperpolarisatie tot effect; bij deze hyperpolarisatie zijn chloride- en kaliumkanalen betrokken (negatieve lading). De postsynaptische receptoren bepalen de aard van de uitwerking- EPSP of IPSP. Zo kan acetylcholine, ACh, zowel inhibitoir als excitatoir werken: in het eerste geval is er een influx van Cl- en in het tweede geval een influx van Na+/ K+. De in de hersenen algemeen voorkomende excitatoire transmitter is glutamaat en GABA werkt inhibitoir (vgl. de werking van de kniereflex irl tot de periferie).

Synthese: het proces van de transmissie
De actiepotentiaal arriveert in de axon terminal van het presynaptisch neuron (1).  In de presynaptische axon terminal neemt de instroom van positief geladen calciumionen toe (2). De energie zet vesiculi ertoe aan om neurotransmitter vrij te laten in de synaptische spleet (3). De stoffen die nodig zijn voor synthese, worden met regelmaat aangemaakt in het soma. Transmitterstoffen veranderen de membraanpotentiaal van de postsynaptische cel- deze effecten worden aangeduid als postsynaptische potentialen.  De transmitter (ligand) bindt zich aan receptoren in de postsynaptische membraan; ionkanalen in de postsynaptische membraan openen zich en de elektrische transmissie creëert een excitatoire of inhibitoire potentiaal. De postsynaptische receptor bepaalt of de transmitter excitatoir of inhibitoir werkt (4). Postsynaptische potentialen verspreiden zich passief van de dendrieten en het soma tot de axon hillock (afferent).

Zie illustratie. Linksboven: myeline omhult het axon. De actiepotentiaal arrriveert bij de axon terminal. Vanuit het soma worden vesiculi en transmitterstoffen richting axon terminal gestuurd. Calciumionen stromen ionkanalen binnen. De vesiculi fuseren met de presynaptische membraan en er vindt exocytose plaats. De transporters zorgen voor de concentratie van ionen. Bindt de neurotransmitter aan de ligand-gated ion channel receptor (of de G-proteïne-gekoppelde receptor), dan opent de receptor in de postsynaptische membraan zich, om ionen in te laten stromen.